各相关单位： 根据国家食品药品监督管理总局年度医疗器械注册技术指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织起草了《植入式骶神经刺激系统动物实验及临床评价指导原则》，经文献调研、企业调研、专题研讨、专家研讨形成了征求意见稿（附件1），即日起在网上公开征求意见。 如有意见或建议，请填写反馈意见表（附件2），并于年10月26日前以邮件形式反馈我我中心审评一部。 联系人：张宇晶 - 电子邮箱：zhangyj
cmde.org.cn 附件：1.植入式骶神经刺激系统动物实验及临床评价指导原则（征求意见稿）（下载） 2.反馈意见表（下载）附件.
附件1
植入式骶神经刺激系统动物实验及临
床评价指导原则
（征求意见稿）
为了进一步规范植入式骶神经刺激系统上市前的动物实验及临床评价，并指导该类产品申请人在申请产品注册时动物实验资料及临床评价资料的准备，制订本指导原则。
本指导原则系对植入式骶神经刺激系统在境内上市前的动物实验及临床评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需需详细阐述其理由及相应的科学依据。
本指导原则是对申请人和审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，亦可采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时调整。
一、适用范围
本指导原则适用于植入式骶神经刺激系统注册申报时的动物实验和临床评价工作。
植入式骶神经刺激系统属于《医疗器械分类目录》（版）12有源植入器械，通常包括：植入式骶神经刺激脉冲发生器套件、植入式骶神经刺激电极导线套件、植入式骶神经刺激适配器套件(如有)、医生程控仪、患者程控仪、患者程控充电器（如有）、测试刺激器、手术工具等。
植入式骶神经刺激系统全球已批准的适应证包括：难治性膀胱过度活动症(Overactivebladder,OAB)（急迫性尿失禁、顽固性尿频尿急）、非梗阻性尿潴留及大便失禁。因植入式骶神经刺激系统的适应证具有多样性，现阶段各适应证的发展成熟程度不一致，本指导原则以难治性膀胱过度活动症举例，其他适应证可参考本指导原则。其他植入式外周神经刺激系统也可参考本指导原则。
二、动物实验
试验器械是否符合实际使用情况和预期用途是医疗器械动物实验的重要内容，原则上，没有相关临床数据（相关数据是指本公司的临床数据）且实验室试验无法充分证实安全性的情况下，在进入临床试验前，必须进行动物实验来评价产品的功能。
此外，如拟申报产品发生某些变化，也可能需要针对与前代产品的差异部分开展动物实验，申请人应根据实验目的进行实验设计并提供相关依据。
动物实验通常用于为以下方面提供初步证据：器械的安全性、用于活体系统时的潜在性能及活体系统对该器械的生物反应。
在尚未掌握相关临床数据的情况下，新器械植入、编程和操作的人为因素注意事项（如便利性和用户友好性）应当通过适当的人因评估来进行评估，其中就包含了必要的动物实验。
开展动物实验的机构，应为具有实验动物相关资质的单位，或可以选择通过GLP合规性来证明机构的资质。对于GLP的遵守不具备强制性，但与GLP规定的任何偏差都应当予以解释和论证。
（一）动物实验的一般要求
动物实验的设计应尽量接近该产品在人体中的预期用途和研究目的。在动物实验中，动物实验模型的建立需要根据客观条件和研究目的而定。但实验结果并不能作为医疗器械安全性和有效性评价的唯一客观证据，而只是转入人体进行临床研究的辅助参考。
对植入式骶神经刺激系统，建议通过动物模型的尿动力学测定指标（例如首次逼尿肌收缩的容积及压力幅度，充盈末期膀胱测压容积及逼尿肌压力等）来评估产品的有效性。根据试验针对的适应证不同，采用相应的动物模型，如膀胱过度活动症模型采用盐水灌注、乙酸灌注等模型，慢性非梗阻尿潴留等，采用相对应的模型。动物实验结束后，对电极周围组织进行病理检查，观察电刺激对周围组织的影响。
动物品种的选择：一般选用与人的机能、代谢、生理结构和疾病特点相似的动物，建议选用猪或者羊。申请人根据实验目的选择动物品种，并提供动物选择的依据。
（二）动物实验的过程
植入式骶神经刺激系统动物实验的研究设计中应分为急性刺激试验和慢性刺激试验。急性刺激试验建议采用乙酸灌注实验动物同时进行骶神经电刺激，通过尿动力学检查观察植入骶神经刺激系统的有效性。建议设置对照组、实验组，每组10只动物。分别植入骶神经刺激系统后，采用乙酸灌注诱导膀胱过度活动症，对照组不开机，实验组采用人体常用参数进行刺激，刺激参数为：频率14Hz，脉宽us，观察植入式骶神经刺激器系统的有效性。
慢性刺激试验观察植入骶神经刺激系统对长期安全性及有效性的影响。建议设置对照组、实验组，每组10只动物。分别植入骶神经刺激系统后，对照组不开机，实验组采用人体常用参数进行刺激，刺激参数为：频率14Hz，脉宽u。分别在术后1周，1个月，3个月，6个月观察植入式骶神经刺激器系统安全性及有效性。有效性指标（肛门、尾巴的运动反应，产品的电阻抗）；安全性指标（植入部位局部变化，血常规，以及植入6个月后植入物周围组织的病理），在动物实验的各流程中应考虑的工作如下：
1.动物模型的构建（举例）
选取年龄10-13个月，体重约25-28kg的成年贵州香猪，α-氯醛糖麻醉后，乙酸行膀胱内灌注，诱导膀胱过度活动症，同时行尿动力学检测。
2.术中监测：
（1）模拟并验证骶神经刺激系统植入时，手术室进行临床操作的便捷性和友好性；
（2）电极导线植入位置确认，在与研究目的相关时，对植入式神经刺激系统的电极植入位置进行确认，可采用影像学方法，如CT、X光片等；
（3）测量植入神经刺激系统的植入产品在动物体内植入过程中能否按照设计模式工作（例如遥测、程控、阻抗测试、动物刺激反应测试等）；
（4）以人体常用参数（刺激参数举例：脉宽us,频率14Hz）进行骶神经刺激，测量刺激前后的膀胱内压，观察急性期膀胱容量的变化。
3.中期观察植入位置状况：实验动物伤口愈合情况；
（1）观察试验动物局部伤口的愈合情况，是否有红肿发热？
（2）观察动物的体重变化；
（3）观察产品的性能，包括植入产品的密封性能，连接性能，电极导线、延伸导线（若有）顺应性是否满足设计要求。
（4）测量并验证植入产品在植入后几周内，能否按照设计模式工作（例如遥测、程控、阻抗测试、动物刺激反应测试、充电等）。
4.终末研究阶段
（1）完成活体成像确认电极植入位置是否发生偏移；
（2）完成尸检及植入部位病理组织的保存，观察电刺激对植入部位及周围组织及神经的影响；
（3）通过术后足够长时间的观察，评价该产品的手术操作性能；
（4）观察慢性刺激中实验动物尾巴及肛门的运动应答
情况
（5）术后6个月观察电极拔除对实验动物的影响，并观察拔除过程的顺畅性及拔除电极的完整性；
（6）观察产品的生物稳定性，可包括强度、弹性、尺寸稳定性、耐曲挠疲劳性、耐磨性以及不发生聚合物降解及排异反应等。
（三）动物实验报告
注册申请人需对上述提及的动物实验评价内容进行记录，对获得的动物实验数据及产品的风险进行分析，形成报告，得出研究结论。其结论应能支持植入式骶神经刺激系统可以转入人体进行临床研究。
动物实验报告包含的信息应能帮助评审人员再现实验内容，并能解释可能的混杂变量、阐明数据的真实性、完成已有数据的测试。验证的内容包括但不限于手术可操作性、产品性能、生物稳定性和有效性等。报告包含但不限于以下内容：
（1）研究目的
（2）选择模型的依据；
（3）选定模型与人的相似性；
（4）所使用的动物研究基本方法；
（5）是否制定标准操作规程并在研究过程中遵守；
（6）质量保证部门如何独立公正地检查数据和结果报告；
（7）研究分组；
（8）各组动物的来源及数量；
（9）对应研究分组的动物标识；
（10）研究持续时间；
（11）所用的器械设计迭代；
（12）研究结果；
（13）研究结论。
此外，还应当包含能综合评价该产品在多项研究中的安全性、性能以及操作性和完成所有动物实验后对器械设计进行的所有改动。
三、临床评价
（一）临床评价总则
1.一般原则
医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足临床适用范围和使用要求进行确认的过程。
参考《医疗器械临床评价技术指导原则》，临床评价应全面、客观，应通过临床试验、文献检索等多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。临床评价的深度和广度、需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应，也应与非临床研究的水平和程度相适应。
临床评价应对产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应证、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。
注册申请人通过临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。
2.适用的临床评价路径
根据《医疗器械临床评价技术指导原则》，临床评价共有三种路径，豁免临床、临床试验和同品种比对。本指导原则仅针对临床试验和同品种比对两种路径展开。
开展医疗器械临床评价，可通过在我国境内或境外开展的临床试验，或者同类医疗器械临床文献资料/临床经验数据进行分析评价。注册申请人应根据产品特征、临床风险、已有临床数据等情形，选择适合的路径进行临床评价。
3.临床评价流程
（1）明确临床评价的范围，确定申报产品的技术特点、预期用途。
（2）确定用于临床评价的数据，搜集与该产品及其预期用途相关的可用数据，无论有利的或不利的，包括但不限于申报产品的非临床数据，申报产品上市前数据及上市后数据；中国境内及境外已有的临床数据等，以及同品种器械（如有）的临床文献和经验数据等。
（3）根据可用数据选择适合的临床评价路径（境内临床试验，或境外临床试验，或基于同品种器械临床文献/经验数据）；
（4）评估临床文献数据，并基于收集到的数据对申报产品的安全性和有效性进行全面、充分的评估、分析。
（5）所有临床数据进行汇总，形成申报产品临床安全性和有效性评估结果的结论。
4.临床评价个人或团队资质要求
临床评价应由有资质的人员进行。注册申请人可通过资格证书和有记录的经验证明材料等说明评价人员的资质。植入式骶神经刺激系统的临床评价团队成员应符合以下要求：
（1）掌握植入式骶神经刺激系统的相关技术知识及应用，治疗标准和技术，替代医疗方案等知识。
（2）掌握临床方法学、医学写作、法规要求、信息管理相关知识。
（3）具有相关教育背景和专业经验证明。
（二）临床评价报告内容
注册申请人在参考本指导原则相关内容的基础上，结合《医疗器械临床评价技术指导原则》及年版欧盟《GUIDELINESONMEDICALDEVICES》内容，撰写《临床评价报告》，在注册申报时作为临床评价资料提供。
1.概要
总结申报产品在预期临床应用中的风险获益比、预期用途、并描述申报产品的临床性能和安全性，并得出结论。
2.临床评价的范围
注册申请人在进行临床评价时，应对申报产品进行简要介绍，包括产品名称、型号、组成，产品所采用的技术、使用条件及预期用途等信息。
（1）产品信息概述
注册申请人应对申报产品进行简要介绍，对预期临床使用安全性、有效性有直接影响的性能参数和特征应详细介绍。包括：工作原理及作用机理、结构组成及功能、产品性能参数、其他需要说明的内容。
（2）上市情况
申报产品在各国上市时间、累计植入量、不良反应情况（重点北京中科白癜风医院科学大讲堂早期白癜风症状图片
