甲基丙二酸血症(methylmalonicacidemia，MMA)是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病，主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶(methylmalonyl-CoAmutase，MCM)或其辅酶钴胺素(VitB12)代谢缺陷所致。其患病率美国为1∶；意大利为1∶；德国为1∶；日本为1∶。
国内患病率尚不清楚，但对临床疑似患者进行串联质谱检测发现，甲基丙二酸血症患者并不少见。
正常情况下甲基丙二酸(methylmalonicacid，MMA)在甲基丙二酰辅酶A变位酶及腺苷维生素B12的作用下转化生成琥珀酰辅酶A，参与三羧酸循环。
甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或维生素B12代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、丙二酸、甲基枸橼酸、β-羟基丁酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏等多系统损伤。
神经系统损伤以脑损伤最为显著，其机制尚不完全明确，主要体现在脑神经结构、脑神经发育及脑功能损伤等方面。
根据发病年龄将≤1岁定义为早发型；1岁为晚发型。
早发型较常见，病情呈进行性加重，病死率高，即便存活也可能留下重度神经系统损害。
晚发型较为少见，由于缺乏典型的临床表现，常常造成临床医师的误诊、漏诊，这导致相当一部分晚发型甲基丙二酸血症未得到及时合理的治疗。正因为如此，患者病情进一步发展、恶化，并最终导致不可逆的神经损害。
甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传性疾病，甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中，甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在MCM及VitB12的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。
MMA及其代谢产物主要抑制大脑能量代谢中关键酶的活性，如琥珀酸脱氢酶、β-羟基丁酸脱氢酶以及乳酸脱氢酶等，导致葡萄糖氧化以及酮体生成利用障碍，CO2生成减少，乳酸释放增加；同时抑制氧化磷酸化中呼吸链复合体的活性以及肌酸激酶系统，引起ATP生成降低，磷酸肌酸减少，线粒体功能障碍。
同时，MCM缺陷或VitB12代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。
甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症是甲基丙二酸血症最常见的类型。同型半胱氨酸在甲硫氨酸合成酶的催化下，接收甲基基团，生成甲硫氨酸，并进一步复甲基化为S-腺苷甲硫氨酸，参与体内广泛的甲基化反应。
甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症中，甲硫氨酸合成酶障碍，导致甲基化受阻，同型半胱氨酸堆积，S-腺苷甲硫氨酸减少，其值的缺乏与脱髓鞘病变相关。
髓鞘的作用是保护神经元并使神经冲动在神经元上传递，因此，髓鞘的脱失会影响神经冲动的传导，引发一系列的神经损害。
根据甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷分为Mut0型、Mut1型。
根据辅酶钴胺素(VitB12)代谢障碍可分为：CblA、CblB、CblC、CblD、CblF亚型。
各亚型具有不同的编码基因、临床表现及疗效(见表1)。
临床上，甲基丙二酸血症患者以CblC型居多，MMACHC为其致病基因。
在MMACHC基因缺陷中，c.CT(P.RX)和c.GA(P.RQ)突变较常见于晚发型。c.GA为错义突变，第位精氨酸变成谷氨酰胺，MMACHC基因突变，CblC蛋白功能障碍，造成钴胺素代谢障碍，产生甲基丙二酸血症。
表1：甲基丙二酸血症分型、临床表现及治疗效果
一般检查可见代谢性酸中毒、乳酸增加、电解质紊乱，白细胞、血红蛋白及血小板减少，血糖降低、血氨升高、尿酮体及尿酸升高，肝肾功能异常等。
特殊检查
通过气相色谱-质谱(GC-MS)检测尿、血、脑脊液中有机酸和串联质谱(MS/MS)检测血丙酰肉碱(C3)是确诊本症的首选方法。
MMA患者尿液中甲基丙二酸、甲基枸橼酸和3-羟基丙酸显著增加。血液中C3、C3/C0(游离肉碱)和C3/C2(乙酰肉碱)升高。
在单纯甲基丙二酸血症患者中，尿甲基丙二酸浓度为~mmol/(mol·cr)[正常儿童2mmol/(mol·cr)]；血中甲基丙二酸浓度为~mmol/L(正常0.2mmol/L)。
在甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症患者中，血清和尿液同型半胱氨酸测定示浓度增高，以此可与单纯甲基丙二酸血症患者进行鉴别。
酶学分析
可通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞或肝组织纤维母细胞酶活性检测及互补实验等分析确定MMA酶缺陷类型。
①MCM活性检测：在加入OH-Cb1(1μg/ml)以及AdoCb1(50~μmol/L)的条件下，通过[14C]甲基丙二酰-CoA到[14C]琥珀酰-CoA的转化，检测MCM活性。
②钴胺素缺陷定位：通过成纤维细胞摄取[57Co]-氰基钴胺素的研究，及互补实验确定特殊的钴胺素缺陷互补类型。
基因检测
基因突变分析是MMA分型最可靠的依据。其中MCM编码基因为MUT，定位于6p21.1；cb1A基因被定义为MMAA，位于4q31.1-q31.2；cblB基因定义为MMAB，定位于12q24；cblC编码基因命名为MMACHC，位于1p34.1。通过对以上几种类型基因突变的检测，可以明确分型。
甲基丙二酸血症患者脑CT、MRI扫描常见对称性基底节损害。MRI显示双侧苍白球信号异常，可表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩及脑积水等。
基底节区(特别是苍白球)是MMA患者最常受累的部位。形成机制可能与细胞色素C氧化酶和琥珀酸脱氢酶的活性程度降低有关，从而造成毒性有机酸代谢物的蓄积，导致能量需求比较高的基底节区尤其苍白球的损伤。
MMA患者急性发作期，苍白球在CT平扫图像上表现为低密度；MRI上表现为T1WI呈低信号、T2WI呈高信号、DWI序列呈高信号、ADC图上为低信号，且为对称性分布，MRS显示乳酸峰的升高和N-乙酰天门冬氨酸(NAA)峰的降低。
代谢失代偿期，DWI上表现为异常高信号，提示梗塞可能，Trinh等学者认为，这与线粒体功能失常伴乳酸蓄积，导致细胞膜破裂有关。
通过合理的药物有效治疗后，DWI上异常高信号可以逐渐消失，恢复正常，被阻扩散消退，乳酸峰降低。
因此，许多学者认为DWI的异常高信号反映了部分细胞毒性水肿。而持续存在的DWI异常高信号则提示神经系统的损伤，患者预后较差。
尽管基底节区信号异常(特别是苍白球)是MMA患者比较特异性的表现，但该征象的发生率并不是很高。
病理活检
甲基丙二酸血症患者脑组织病理分析可见脑萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、星形细胞变性、脑出血、苍白球坏死、髓鞘化延迟、丘脑及内囊细胞水肿、空泡形成等。
脑电图
近来发现MMA伴惊厥患者脑电图主要呈现高峰节律紊乱、慢波背景伴疒间样放电，而无惊厥患者脑电图为局灶性样放电和慢波背景。
动态脑电图监测对评估MMA患者脑功能、维生素B12疗效，及抗癫疒间药物治疗均有意义。
产前分析妊娠12~16周时，可测定培养羊水细胞或绒毛膜细胞中MCM活性，以及钴胺素代谢物，通过GC-MS或MS/MS对羊水或母尿中可定量分析甲基丙二酸和酰基肉碱，15~18孕周经羊水穿刺或10~12孕周经绒毛膜绒毛取样提取胎儿细胞的DNA，可对突变已知家系进行基因产前诊断。
临床表现1.神经损害的表现(1)认知障碍和精神障碍。晚发型患者可出现认知功能减退、精神错乱。
患者在学龄期或成年期可表现出各种症状：学习或工作能力下降、社会退缩、神经精神障碍等。
此外，患者还会出现双相情感障碍，抑郁发作时临床表现可与抑郁症患者相似，躁狂发作时主要表现为兴奋、易怒、失眠、表达夸张、视觉幻觉等症状。这类患者往往因精神异常而就诊于精神科。
在治疗过程中，患者的精神症状会逐渐好转，但其他脑损害症状会逐渐加重，难以用精神科知识加以解释，此时精神科医生应考虑精神障碍为继发症状。
(2)言语障碍。患者在语言理解或表达上障碍，将进一步影响其阅读和书写能力，从而无法保持正常的学习状态。
(3)视觉损害。患者常以视觉损害症状为首发表现而就诊于眼科。研究者随访12例CblC型患者2~23y(平均10y)，8例(67%)有明显的黄斑病变，其他发现包括周围视网膜病变[8/12(67%)]，眼球震颤[8/12(67%)]，斜视[5/12(42%)]，视神经萎缩[6/12(50%)]。晚发型患者行眼底检查时，可发现异常。
(4)运动障碍。主要表现为肌力降低，肌张力改变，共济失调。DeBaulnyHO指出基底节病变，导致了运动障碍。黄艳军报道过定位小脑损伤的案例，小脑神经元对代谢产物敏感，引起代谢性脑病，导致患者行走不稳、易跌倒。
(5)癫痫、惊厥。癫痫发作可表现强直-阵挛发作、强直发作、阵挛发作及部分运动性发作等。
(6)感觉障碍。该病易造成感觉神经系统损害，从而产生感觉减退或消失的症状。PowersJM发现患者四肢麻木，触觉、温度觉、痛觉减退，也有患者出现位置觉、运动觉、震动觉减退。
(7)反射异常。患者出现上肢腱反射活跃，下肢腱反射减退，双侧巴宾斯基症阳性。但也有患者出现双上肢腱反射正常，双下肢腱反射亢进，双侧引出髌阵挛和踝阵挛。病理反射是锥体束损害的确切指征，出现病理反射提示中枢神经系统受损。
(8)姿势步态异常。主要表现为步态不稳，走路摇晃。患者步态呈“剪刀样”，双侧痉挛性肌张力增高，行走费力。LiuYR指出患者的步态并不是典型的痉挛性步态，认为周围神经病变导致了姿势步态的异常。
2.常见神经系统并发症晚发型甲基丙二酸血症患者除了症状、体征、检查等方面的异常外，还会产生一系列并发症，加重病情变化，降低治疗效果。在诊疗工作中，临床医生若能了解这种疾病发生、发展，进一步预料这些并发症发生的可能，加以防范与控制，可以减轻损害后果。
卒中
甲基丙二酸的堆积，可引起代谢性卒中。临床上，甲基丙二酸血症常伴发高同型半胱氨酸血症。同型半胱氨酸是公认的心脑血管的危险因素，有研究表明，血管并发症常见于血浆总同型半胱氨酸水平高于45μmol/L的患者，其严重程度与升高的总同型半胱氨酸水平相关。
神经性耳聋
DeBaulny等报道了2例患者发展成神经性耳聋。耳聋的患者刚开始会要求别人重复，才会明白说话内容，为了避免沟通时的尴尬，逐渐封闭自己。患者听力逐渐降低直至消失，听不见对方所说的内容，只能用眼睛去感受，使得社会活动反应能力下降。听力、沟通带来的障碍严重影响患者的生活质量，使得患者产生悲观、内向的心理障碍。
神经性厌食症
学龄期患者进食减少，常常导致生长发育迟缓，家属因其生长发育的考虑，常常加强蛋白供给，氨基酸代谢异常，从而导致病情进一步恶化。青少年时期，由于跟随社会主流，
